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降糖治疗与肿瘤
发布时间:2017-01-04 00:00:00浏览次数:605次来源:CMACDS

2型糖尿病患者发生结肠癌、乳腺癌、肝癌等多种恶性肿瘤的风险增加,降糖药物可能通过调节糖代谢影响肿瘤的生物学行为[1,2]。例如,吡格列酮的用药剂量和时间与膀胱癌发生显著正相关[3]。胰岛素类似物特别是甘精胰岛素可能会增加癌症的风险。另一方面,二甲双胍可降低乳腺癌、胰腺癌和结肠癌等的发生风险,并通过激活肝激酶B1(LKB1)/腺苷5’-单磷酸激活蛋白激酶(AMPK)路径从而抑制癌细胞增殖[4]。探索降糖药物对肿瘤细胞的影响,对临床合理选择降糖药物有重要意义。

第三军医大学附属新桥医院内分泌科郑宏庭教授领导的团队进行了从临床到基础的系列研究[5]。Meta分析显示,DPP-4抑制剂单药(OR 0.80; 95%CI: 0.52-1.24)或者联合其他降糖药物(OR, 1.07; 95% CI:0.91 to 1.26)不增加总体癌症发生率,特别是消化道(OR 0.89; 95% CI:0.42-1.85), 皮肤(OR, 1.05; 95% CI: 0.40-2.71)或者泌尿系(OR, 0.94; 95% CI:0.38-2.37)癌症的发生风险,故其对单纯的糖尿病患者是适用的。体内外实验研究发现沙格列汀和西格列汀没有改变癌细胞的增殖及癌细胞对顺铂的敏感性。然而,多种癌细胞株(结肠SW480和HCT116,肝脏HuH-7, 乳腺MDA-MB-231, 肺A549, 卵巢SKOV-3和黑色素瘤A-375)细胞的移行和侵袭却明显增加,且SW480, HCT116和HuH-7细胞株中转移相关蛋白质(HIF-1, COX-2和VEGF)和肿瘤特异性转移蛋白质 (结肠癌BAMBI和APRIL,肝细胞癌CORTACTIN)的表达增加。进一步的动物实验证实沙格列汀和西格列汀不增加肿瘤发生的风险的,但促进已存在肿瘤的转移。进一步深入的机制研究显示,DPP-4抑制剂(沙格列汀和西格列汀)通过抑制KEAP1-C151依赖的NRF2泛素化,激活NRF2,从而增加细胞中抗氧化剂,中和癌细胞中ROS。抗氧化剂α-硫辛酸是NRF2激动剂,亦可增加转移相关蛋白质表达,促进肿瘤细胞的转移和移行。

研究认为DPP-4抑制剂和α-硫辛酸用于肿瘤患者应谨慎。该研究为合并肿瘤患者的降糖治疗提供了理论依据,亦为肿瘤转移提供了一个潜在的靶点。

但值得注意的是,同时从目前报道看,DDP4抑制剂对肿瘤影响的结论并不一致,甚至相互矛盾。这可能是由于不同的研究方法(体内体外),研究模型(不同品系小鼠,不同肿瘤),不同的研究目的(肿瘤发生,进展,转移)等;也可能由于其对肿瘤作用本来就是双相或多相,或者时相间特异性的。这些有待于进一步数据积累。

参考文献

1.Giovannucci E, Harlan DM, Archer MC, Bergenstal RM, Gapstur SM, Habel LA, Pollak M, Regensteiner JG, Yee D. Diabetes and cancer: a consensus report. CA Cancer J Clin, 2010, 60(4):207-221.

2.Smith U, Gale EA. Does diabetes therapy influence the risk of cancer? Diabetologia, 2009, 52(9):1699-1708.

3.C. Piccinni, D. Motola, G. Marchesini, E. Poluzzi, Assessing the association of pioglitazone use and bladder cancer through drug adverse event reporting. Diabetes Care,2011,34, 1369–1371.

4.M. Zakikhani, R. Dowling, I. G. Fantus, N. Sonenberg, M. Pollak, Metformin is an AMP kinase–dependent growth inhibitor for breast cancer cells. Cancer Res, 2006, 66, 10269–10273.

5.Wang H, Liu X, Long M, Huang Y, Zhang L, Zhang R, Zheng Y, Liao X, Wang Y, Liao Q, Li W, Tang Z, Tong Q, Wang X, Fang F, Rojo de la Vega M, Ouyang Q, Zhang DD, Yu S, Zheng H. NRF2 activation by antioxidant antidiabetic agents accelerates tumor metastasis. Sci Transl Med, 2016,3;8(334):334-351.