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GLP-1受体激活对人胰腺癌细胞的影响
发布时间:2014-12-05 16:50:52浏览次数:3811次来源:北京大学第三医院

GLP-1受体激动剂与胰腺炎、胰腺癌的“风波” 2005年,第一个GLP-1受体激动剂艾塞那肽获批上市。2007年,艾塞那肽上市后不良反应监测报告了30例患者发生急性胰腺炎。美国食品与药物管理局(FDA)因此发布了安全性警示。2011年,埃拉斯霍夫(Elashoff)等利用FDA不良事件报告系统数据库分析发现,在T2DM患者中,西格列汀或艾塞那肽与胰腺炎和胰腺癌发生风险增高相关。2013年,大型随机对照研究SAVOR和EXAMINE显示,沙格列汀或阿格列汀对胰腺炎或胰腺癌的发生风险较安慰剂无显著差异。

2013年,巴特勒(Butler)等对20例脑死亡的T2DM患者胰腺标本进行分析,应用其他降糖药和GLP-1治疗的患者分别为12例和8例。与其他降糖药组相比,GLP-1治疗组胰腺重量平均增加40%,胰腺外分泌细胞增殖比例增加,癌前病变发生频率升高。作者据此认为,GLP-1药物可能会诱发胰腺癌前病变的发生,增加胰腺癌风险。然而,该研究存在许多显著缺陷,如样本量太小、基线资料缺乏可比性等。
 
从胰腺导管增生和阻塞、到胰腺慢性低度炎症、再到胰腺癌前病变、最终发生胰腺癌,是一个漫长过程,也与遗传易感性密切影响非常具有挑战性。此外,有关GLP-1受体激活对胰腺癌细胞增殖、凋亡、迁移等生物学行为的直接效应,目前尚不清楚。来自本课题组的信息 我们利用人胰腺癌细胞系的体外实验、人胰腺癌细胞系裸鼠种植瘤模型的体内实验,结合人胰腺癌患者的临床病理学分析,探讨GLP-1受体激活对人胰腺癌细胞生物学行为的直接作用及机制。结果显示,在体外和体内实验中,利拉鲁肽可以抑制人胰腺癌细胞的生长,促进细胞凋亡,降低细胞的迁移和侵袭能力。胰腺癌患者的临床病理学分析显示,GLP-1受体表达阳性与胰腺癌的恶性程度降低相关,表现为肿瘤直径更小、TNM分期更早、淋巴结转移更少见、生存期更长。上述结果提示,在T2DM 患者中,GLP-1药物治疗对胰腺癌进展可能不存在有害的效应,甚至可能具有潜在的益处。